Золотой стандарт диагностики активности и стадии хронического гепатита

Вирусные гепатиты В, С, D

Вирусные гепатиты включают в себя широкий круг состояний: от легких до тяжелых, быстропрогрессирующих форм болезни; от острых, самоограничивающихся до хронических поражений с развитием цирроза и рака печени.

Наибольшую угрозу для здоровья населения представляют вирусные гепатиты с внекишечным путем передачи (B, C и D).

При инфицировании вирусным гепатитом В взрослого человека переход заболевания в хроническую форму наблюдается в 10% случаев, из которых в 2/3 формируется «здоровое» носительство вируса и лишь в 30% случаев прогрессирующий гепатит.

Инфекция вирусного гепатита С, по мнению большинства авторов, является хронической в 80–90% случаев.

Хронические вирусные гепатиты, как правило, протекают скрыто и нередко впервые выявляются на стадии цирроза печени. Наиболее частыми признаками хронического гепатита являются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, снижение аппетита, тошнота, тяжесть в правом подреберье. Могут наблюдаться боли в мышцах, суставах. Классические «печеночные» признаки, такие как желтуха, кожный зуд, сосудистые паучки, покраснение ладоней и стоп встречаются в основном на поздних стадиях болезни.

Ранняя стадия хронического гепатита В, как правило, полностью скрыта, что отражает «равнодушие» иммунной системы к вирусу. Хронический гепатит В, приобретенный в детстве, протекает десятилетиями. Течение болезни может осложниться суперинфекцией вируса гепатита С или D, привести к развитию цирроза печени и рака печени.

Высокая частота хронизации инфекции вирусного гепатита С обусловлена, главным образом, характеристиками вируса, а прогрессирование болезни печени – характеристиками хозяина. Развитие цирроза печени наблюдается у 30 % больных в среднем, через 30 лет с момента инфицирования. У мужчин старшего возраста, особенно употребляющих в значительных количествах алкоголь, цирроз печени формируется быстрее, чем у женщин, инфицированных в молодом возрасте. У большинства больных гепатит длительно протекает скрыто и случайно выявляется при обследовании.

Основные проявления, обусловленные поражением печени, наблюдаются при всех вариантах гепатитов.

Биохимический анализ крови – совокупность получаемых данных о показателях обмена билирубина, сывороточных белках и ферментах позволяют обнаружить воспалительные процессы, происходящие в организме человека и предположить их локализацию. Эти критерии не специфичны и не характеризуют вирусные гепатиты, вместе с тем существенны для оценки состояния печени.

Оценка состояния обмена билирубина на основании биохимического анализа крови, мочи и кала. Билирубин в крови здорового человека содержится в концентрации 1,7–17,1 мкмоль/л и представлен двумя фракциями: нерастворимый билирубин, связанный с альбумином – непрямой билирубин, и растворимые глюкорониды билирубина – прямой билирубин. В норме их соотношение составляет 3:1. При гепатитах повреждаются клетки печени и вследствие этого снижается продукция желчи. Кроме того, в результате повреждения печени желчь поступает не только в желчные канальцы, но и в кровь. Эти процессы приводят к увеличению общего билирубина крови. Следует отметить, что показатели обмена билирубина для диагностики вирусного гепатита играют роль только при развитии желтухи. Безжелтушная форма и преджелтушная фаза вирусных гепатитов в своем большинстве остаются нераспознанными.

Определение активности аминотрансфераз сыворотки (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)) является высокочувствительным показателем разрушения клеток печени, что определяет ее ведущую роль в диагностике гепатитов. Для дополнительного подтверждения поражения печени можно определить активность печеночноспецифических ферментов – сорбитдегидрогеназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, урокиназы и др. Они локализуются преимущественно в клетках печени, и их выявление в крови однозначно связано с поражением печени.

Установить вирусную природу гепатита и получить информацию о его происхождении возможно только путем выявления сывороточных маркеров вирусов гепатита. К таким маркерам относят вирусные белки (антигены), специфичные антитела, вырабатываемые организмом в ответ на инфекцию, и нуклеиновые кислоты вируса (ДНК или РНК), представляющие его геном.

Основой лабораторной диагностики инфекции вирусного гепатита В является определение сывороточных маркеров инфицирования вирусом: HBsAg, HВeAg, анти-НВс класса IgM и IgG, анти-НВе и анти-HBs, HBV ДНК и активности вирусной ДНК-полимеразы. В зависимости от течения вирусного гепатита В спектр изменения сывороточных маркеров выглядит по-разному.

Методы генодиагностики, к которым относится ПЦР, существенно расширяют возможности лабораторной диагностики вирусного гепатита В, позволяя непосредственно выявить возбудитель.

Вирус гепатита С: для скрининга гепатита С используют метод ИФА, а в качестве подтверждающего теста – метод иммунноблота (RIBA).

Обнаружение в сыворотке крови РНК вируса гепатита С является «золотым стандартом» диагностики. По рекомендации ВОЗ установление диагноза гепатита С возможно на основании троекратного обнаружения вируса гепатита С РНК в сыворотке крови больного при отсутствии других маркеров гепатита. Проведение ПЦР позволяет выявить вирус гепатита С не только в сыворотке крови, но и в ткани печени.

В настоящее время препараты интерферона альфа являются самыми распространенными и наиболее изученными противовирусными препаратами, применяемыми в лечении хронических вирусных гепатитов. Среди более чем 20 подтипов интерферона альфа наиболее биологически значим альфа-2, рекомбинантными аналогами которого являются препараты роферонТ и интрон-АТ, а также отечественный реаферонТ.

Перспективно применение препаратов интерферона альфа продленного действия, фармакокинетика которых позволяет вводить их 1 раз в неделю. Это препараты пег-интрон® и пегасис®.

Вся суточная доза интерферона альфа вводится подкожно или внутрмышечно однократно. Наиболее типичным ранним побочным эффектом интерферона альфа является гриппоподобный синдром, особенно интенсивный после 1–2 инъекций. При продолжении лечения выраженность лихорадки, мышечных болей ослабевает, однако могут сохраняться раздражительность, тревожность, снижение фона настроения, незначительное повышение температуры тела, нарушения пищеварения. К более редким побочным эффектам относятся тяжелые депрессии, психозы, выпадение волос, обратимое после отмены препарата, бактериальные инфекции.

Противопоказаниями к назначению интерферона альфа являются психические заболевания, судорожный синдром, декомпенсированный цирроз печени, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет, аутоиммунные болезни, особенно тиреоидит.

До начала лечения необходимо установить наличие вирусной репликации, оценить функцию щитовидной железы, почек, сердечно-сосудистой системы, а также провести биопсию печени с оценкой признаков активности и фиброза. Наблюдение в процессе лечения интерфероном альфа включает регулярное исследование общего анализа крови, числа тромбоцитов, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня ТТГ (на 6-м, 12-м месяце и через 6 месяцев после окончания лечения), а у больных циррозом – альбумина, билирубина и протромбинового времени (каждые 2–4 недели).

В зависимости от сроков наблюдаемого улучшения оценивают ранний (через 1–3 месяца после начала лечения), непосредственный (по окончании лечения), стойкий (через 6 месяцев по окончании лечения) и длительный (более 12 месяцев по окончании лечения) ответ.

В настоящее время есть возможность использования нуклеозидных аналогов, наиболее изученным из которых является ламивудин (зеффиксТ). Ламивудин принимается ежедневно однократно в дозе 100 мг внутрь вне связи с приемом пищи и даже при длительном применении не вызывает существенных побочных эффектов. Сочетание ламивудина с интерфероном альфа увеличивает эффективность лечения и представляется наиболее целесообразным в связи с принципиально различными механизмами противовирусного действия этих препаратов.

Для преодоления развития устойчивости вируса к лекарству является целесообразным применение сочетания ламивудина с другими нуклеозидными аналогами (лобукавиром, адефовиром).

Лечение хронического гепатита D является наиболее трудным. Единственным эффективным препаратом является интерферон альфа, назначаемый в дозах 9–10 млн МЕ 3 раза в неделю не менее 12 месяцев.

В настоящее время в качестве «золотого стандарта» лечения больных хроническим гепатитом С рекомендуется сочетанная терапия интроном А и рибавирином (ребетолТ). Рекомендуемые дозы – 1000 мг/сут. (при весе 75 кг). Противопоказаниями к лечению рибавирина являются терминальная почечная недостаточность, тяжелые анемии и гемоглобинопатии, беременность, тяжелые заболевания сердца и неконтролируемая артериальная гипертония.

Основными факторами, неблагоприятно влияющими на успех лечения, являются:

Больным, не получавшим ранее лечение интерфероном альфа, рекомендуется назначать 3 млн МЕ Интрона А подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю или через день в сочетании с ребетолом 1000–1200 мг в сутки на протяжении 6 месяцев, после чего необходимо исследовать РНК вируса гепатита С в сыворотке (двукратно). При положительном результате продолжение лечения по данной схеме является малоперспективным. При отсутствии РНК вируса гепатита С лечение следует продолжать до 12 месяцев.

Источник

Что такое вирусный гепатит? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александрова Павла Андреевича, инфекциониста со стажем в 12 лет.

Определение болезни. Причины заболевания

Стоит разграничивать истинно вирусные гепатиты (т. е. вызываемые вирусами, которые в основном поражают печень) и вирусные инфекции, при которых повреждение печени (как правило, умеренное) является одним из проявлений, но не основным. Это возможно, например, при аденовирусной или герпетической инфекции, геморрагических лихорадках, краснухе и др.

Классификация этиологических агентов вирусных гепатитов:

На сегодняшний день не вызывает сомнения роль вирусов гепатитов А, В, С, D, Е в повреждении печени человека. Остальная группа вирусов с той или иной частотой выявляется в разных популяциях, однако связать их с какой-либо явной значимой патологией печени пока не представляется возможным.

Эпидемиология

Вирусные гепатиты представлены на всех континентах. Ими могут заразиться люди любого возраста. Заболеваемость в мировых масштабах огромна и охватывает не менее 500 млн человек.

Симптомы вирусного гепатита

Подавляющее большинство случаев вирусных гепатитов протекает бессимптомно или малосимптомно (незначительная и непродолжительная вялость, слабость, снижение аппетита, тяжесть в животе). Как правило, они не выявляются на ранних этапах, не регистрируются и часто диагностируются случайно, например, при обследовании перед плановой госпитализацией, постановке на учёт по беременности, обследовании у гастроэнтеролога по поводу патологии кишечника и др.

В тех случаях, когда заболевание протекает в манифестной форме (как в острый период, так и при обострении/декомпенсации хронического процесса) симптомы, как правило, достаточно скудные. В первую очередь обращают на себя внимание пожелтение склер и кожных покровов, потемнение мочи и осветление кала.

Больные ощущают слабость, снижение работоспособности, умеренный дискомфорт и тяжесть в правом подреберье, тошноту, отсутствие аппетита, послабление стула, иногда возможны уртикарные высыпания на теле (красная зудящая сыпь в виде мелких волдырей — крапивница). Возможно увеличение размеров печени, реже — селезёнки, увеличение лимфоузлов, окружающих портальную триаду.

Степени тяжести при вирусных гепатитах.

Крайне тяжёлая	Нарушение сознания, геморрагический синдром, температура 38 °C и выше, асцит, уменьшение размеров печени, печёночная тупость перкуторно (при постукивании) не определяется
Тяжёлая	Резко выражена желтушность кожи и склер, мышечная слабость, сонливость, отвращения к пище, тошнота, повторная рвота, уменьшение размеров печени
Средней тяжести	Выраженная желтушность кожи и склер, слабость, вялость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, увеличение размеров печени
Лёгкая	Небольшая желтушность кожи и склер, незначительная слабость и снижение аппетита, увеличение печени

Патогенез вирусного гепатита

Детальный патогенез каждого вида вирусного гепатита целесообразно рассмотреть в отдельных статьях. Достаточно понимать варианты нормального функционирования печени и общие механизмы её патологии.

Образование и обмен билирубина в норме

Билирубин — продукт превращения гемоглобина (Hb), своеобразный «отход», который должен быть удалён из организма. Он образуется в основном из Hb, который освобождается из эритроцитов (срок жизни 120 дней). Разрушение гемоглобина и образование билирубина происходит в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров:

Краткая схема образования билирубина выглядит так:

Эритроциты (в селезёнке) — Гемоглобин (в селезёнке) — Вердоглобин (продукт ферментативного окисления небелковой части гемоглобина, образующийся в клетках системы макрофагов) — Биливердин (промежуточный продукт распада гемоглобина).

Этапы образования и выведения билирубина:

Билирубин-диглюкоронид может проходить двоякую трансформацию:

Патология обмена билирубина при вирусных гепатитах

Поражение гепатоцитов приводит к ослаблению захвата свободного билирубина и нарушению процесса присоединения к нему глюкуроновой кислоты (3 фаза). Как следствие, в крови повышается содержание свободного билирубина. Нарушение транспортировки связанного билирубина в желчный капилляр (4 фаза) приводит к повышению связанного билирубина в крови. В то же время наблюдается внутрипечёночный холестаз, т. е. в крови повышается уровень как свободного билирубина, так и связанного, причём последнего больше (кожа желтеет).

Из крови в мочу проникает связанный билирубин (моча приобретает тёмный цвет) и желчные кислоты, которые понижают поверхностное натяжение мочи и заставляют её легко вспениваться. В кишечник связанного билирубина поступает мало — кал обесцвечивается. Из-за внутрипечёночного холестаза и нарушения секреции желчи в кишечник попадает мало желчи. Так как желчь необходима для переваривания жирной пищи и усвоения жирорастворимых витаминов, из-за её недостатка в кале остаётся много жира (стеаторея), нарушается всасывание витамина К. Из-за низкого уровня витамина К снижается синтез протромбина в печени, в результате ухудшается свёртываемость крови.

Общие патогенетические механизмы в печени при гепатитах

Синдром цитолиза (цитолитический синдром) — совокупность признаков, свидетельствующих о нарушении работы печени вследствие нарушения целостности клеток печени и выхода печёночных ферментов в кровь. Степень подъёма активности аминотрансфераз (ферментов, которые отражают функциональность печени человека) говорит о выраженности цитолитического синдрома, но не указывает прямо на глубину нарушения функции органа.

Существует эмпирический коэффициент де Ритиса — АсАТ/АлАТ. Он отражает соотношение активности сывороточных АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза). Коэффициент де Ритиса ориентировочно указывает на преимущественное поражение того или иного паренхиматозного органа. При гепатитах его значение менее чем 1,33. У здорового человека он в пределах 0,91-1,75.

Синдром холестаза характеризуется нарушением оттока желчи. Она задерживается во внутрипечёночных желчных ходах, в результате чего ткани печени отекают и набухают. Происходит накопление в крови билирубина, холестерина, β-липопротеидов и щелочной фосфатазы. Также характерно появление холемии — патологического синдрома, характеризующегося накоплением в крови желчных кислот. В норме содержание кислот в крови составляет 5-25 мМ/литр. Если их количество увеличивается, развивается холемия, которая сопровождается зудом, расчёсами, поражением центральной нервной системы (ЦНС) и окрашиванием кожи посредством желчи (80 % желчные кислоты + билирубин).

Мезенхимально-воспалительный синдром — поражение паренхимы печени, соединительнотканной стромы, ретикулоэндотелия. Клинически выражается увеличением печени и селезёнки, повышением температуры тела, острофазовых показателей, а также уровня аутоантител, тимоловой пробы, β и γ протеинов.

Синдром иммунодепрессивного воздействия (вторичный иммунодефицит) — временное или постоянное угнетение иммунной системы, развивающееся под влиянием определённых химических и физических воздействий на организм, а также вследствие некоторых инфекционных процессов.

Синдром дискинезии желчевыводящих путей — нарушение их моторики. Может возникнуть из-за изменения иннервации желчевыводящих путей за счёт относительного преобладания тонуса блуждающего или симпатического нерва.

Классификация и стадии развития вирусного гепатита

По клиническим проявлениям:

По степени тяжести:

По характеру течения:

По степени активности:

Осложнения вирусного гепатита

Острая печёночная недостаточность (синдром острой печёночной энцефалопатии) при остром гепатите:

Холецистохолангит — воспаление желчевыделительной системы. Появляются выраженные боли в правом подреберье, нарастают симптомы желтухи и зуд кожи.

Аутоиммунный гепатит (при гепатите А и С) — различные формы повреждения печени, возникающие в результате агрессии собственных иммунных клеток к гепатоцитам на фоне течения вирусного гепатита.

Гемолитико-уремический синдром у детей при гепатите А — гемолитическая анемия, тромбоцитопения (падение уровня тромбоцитов), острая почечная недостаточность (уменьшение диуреза, слабость, боли в животе, интоксикация, повышение креатинина крови).

Цирроз печени — гибель клеток печени и их замещение соединительной тканью. Возникает в основном при хронических гепатитах В, С и D. В результате цирроза нарушается функционирование печени:

Гепатоцеллюлярная карцинома — опухоль печёночной ткани. Может возникнуть в основном при хроническом гепатите В.

Криоглобулинемия — аутоиммунное поражение стенок сосудов, обусловленное накоплением в стенках мелкого и среднего калибров патологических белков. Это может привести к изъязвлению, некрозу и потере конечностей, фиброзу почек и лёгких.

Преждевременные роды и гибель плода. Характерно для гепатита Е.

Нейропатии — аутоиммунные поражения нервов, сопровождающиеся болями, нарушениями чувствительности, слабостью мыщц. Чаще появляется при гепатите Е.

Реактивные поражения внутренних органов (панкреатит, гломерулонефрит). Характерно появление боли в проекции поражённого органа, нарушение его функциональной активности, изменение специфических лабораторных показателей.

Диагностика вирусного гепатита

Лабораторная диагностика

Клинический анализ крови: количество лейкоцитов в норме или умеренно снижено, повышение уровня лимфоцитов, моноцитов и снижение нейтрофилов в периферической крови, снижение уровня тромбоцитов, сниженная или нормальная скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Биохимический анализ крови: повышение уровня общего билирубина за счёт прямой и непрямой фракции, увеличение АЛТ (в первую очередь) и АСТ, снижение индекса протромбина (ПТИ), повышение тимоловой пробы (уменьшение альбуминов и увеличение гамма-глобулинов), повышение гамма-глутаминтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы, альфафетопротеина.

Общий анализ мочи: появление гематурии (крови в моче), протеинурии (белка) и цилиндрурии (цилиндров).

Биохимический анализ мочи: появление уробилина и желчных пигментов за счёт прямого билирубина.

Некоторые клинико-лабораторные показатели при вирусных гепатитах

Критерии	Лёгкая степень	Степень средней тяжести	Тяжёлая степень
Билирубин крови (мкмоль/л)	До 100	100-200	Больше 200
Протромбиновый индекс (%)	60	50-60	Меньше 50
Длительность желтухи (недели)	До 3	3-4	Более 4
Средняя продолжительность болезни (месяцы)	До 1	До 1,5	Более 1,5

Протромбиновый индекс — это показатель, используемый при диагностике нарушений свёртывания крови на стадии превращения протромбина в тромбин. Отношение стандартного протромбинового времени к протромбиновому времени пациента выражается в процентах (%)

Серологические тесты — обнаружение в сыворотке крови (при необходимости в лейкоцитарной взвеси) маркеров вирусных гепатитов:

УЗИ органов брюшной полости: увеличение (или уменьшение) размеров печени с изменением структуры её ткани, увеличение лимфоузлов в воротах печени, увеличение селезёнки.

Фиброскан — измерение плотности ткани печени, уточнение степени фиброза по шкале Metavir.

Дифференциальная диагностика

Лечение вирусного гепатита

При острых гепатитах лёгкой степени тяжести лечение можно проводить на дому (при наличии условий), среднетяжёлые и тяжёлые формы лечатся в стационаре.

При хронической патологии (вне значимого обострения) лечение проводится в амбулаторных условиях. В случаях выраженного обострения или декомпенсации показана госпитализация в инфекционный стационар.

Назначается диета № 5 по Певзнеру. Она подразумевает достаточное количества воды (более 1,5 л в сутки при остром гепатите, ограничение потребления жидкости при декомпенсации функции печени), исключение алкогольных и газированных напитков, жареной, копчёной, солёной, консервированной и острой пищи, приём поливитаминов.

При необходимости возможен приём сорбентов, гепатопротекторов, антиоксидантов, диуретиков, пробиотиков, гормональных средств, витаминов.

Прогноз. Профилактика

Прогноз заболеваний, как правило, благоприятный при условии отсутствия тяжёлой сопутствующей патологии (декомпенсированного поражения почек, сердца, лёгких) и декомпенсации хронического гепатита (стойкого жизнеугрожающего поражения печени с тяжёлым прогрессирующим нарушением её функции).

При гепатитах А и Е пациенты выздоравливают спустя 1-3 месяца после выписки из стационара. В редких случаях заболевание приобретает затяжной характер. При остром гепатите В самоизлечение наступает достаточно часто, при гепатите D редко, при гепатите С не более, чем в 10 % случаев.

Профилактика заражения включает специфические мероприятия и неспецифические, учитывая механизмы заражения.

Специфические — проведение иммунизации (профилактических прививок) против вирусного гепатита А, В и в некоторых случаях гепатита Е. Прививки от гепатита В обязательны для всего населения планеты, от гепатита А — рекомендуются для населения регионов с высоким риском заражения.

Источник