Европейская ассоциация лечения печени

Новые рекомендации европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по лечению гепатита С препаратами прямого противлвирусного действия

Диагностика хронического гепатита

Диагностическим тестом при гепатите С служит определение антител к вирусу методом ИФА (анти-HCV). Если антитела к HCV обнаружены, необходимо определять РНК HCV чувствительным методом молекулярной диагностики.
В случае положительного результата на антитела и отрицательного результата определения РНК-HCV необходимо выполнять повторные исследования для подтверждения выздоровления.

Цель лечения вирусного гепатита С

Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.

Контрольный показатель эффективности лечения

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV) через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.

Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.

У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.

Обследование перед началом терапии (подробнее. )

Исключение других причин поражения печени

Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.

Оценка степени поражения печени.

Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:

эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),

фибромакс и фибротест (по показателям крови)

Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.

Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).

Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.

Определение характеристик вируса.

Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.

Определение генетических характеристик пациента.

Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.

Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.

Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Показания к лечению: кого следует лечить?

Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.

Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.

Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.

К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.

Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).

Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.

Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.

СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.

СИМЕПРЕВИР – следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.

ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).

Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.

Варианты лечения различных групп пациентов.

Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.

Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.

Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.
Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.

Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.

Контроль лечения

В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).

Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.

РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.

Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.

Контроль безопасности лечения

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.

Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.

Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.

Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).

Тактика лечения пациентов с ожирением и метаболическим синдромом

Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.

Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.

Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.

В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.

Источник

Неалкогольная жировая болезнь печени: лечение с позиций доказательной медицины

i 380

Представлены подходы к лечению пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с позиций доказательной медицины и современных рекомендаций Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской асс

We represented approaches to treatment of patients with non-alcohol fat hepatic disease from the point of view of evidence-based medicine and modern recommendations of the European Association on Study of Liver Disease, the European Association on Study of Diabetes, European Association on Study of Obesity (EASL–EASD–EASO) (2016), as well as the Russian Association on Study of Liver, and Russian Gastroenterologic Association (2016). Promising directions of pharmacotherapy of non-alcohol fat hepatic disease were analysed.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний печени в мире. Данная нозологическая группа объединяет в себя спектр патологических состояний, включая жировой стеатоз (гепатоз), который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [1].

Согласно последнему метаанализу мировая распространенность НАЖБП составляет 25,24% (95% ДИ: 22,10–28,65) [2]. Недавние исследования, проведенные в США, демонстрируют, что НАЖБП страдают от 20% до 46% асимптоматичных пациентов [3, 4]. В Европе НАЖБП выявляется у 20–30% лиц [5]. Популяционные когортные исследования в странах Азии также выявили высокую распространенность НАЖБП среди населения этого региона, варьирующую от 12% до 27,3% [6–9]. Распространенность НАЖБП среди детей и подростков также неуклонно растет в силу увеличения количества детей, страдающих ожирением. В настоящий момент распространенность НАЖБП у детей достигла 10%, включая 17% у подростков и 40–70% у детей с ожирением [10]. Общемировые тенденции характерны и для Российской Федерации. Так, прирост частоты НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. — 27%, 2014 г. — 37,1%). Максимальная распространенность стеатоза отмечена в возрастной группе 70–80 лет (34,26%), НАСГ — у пациентов 50–59 лет (10,95%) [11].

С учетом того, что НАЖБП сопряжена с целым рядом метаболических нарушений, современная терапия должна быть комплексной, направленной на коррекцию всех звеньев, вовлеченных в патологический процесс. Тем не менее, на настоящий момент оптимальная терапия НАЖБП до сих пор не разработана. Большинство клинических исследований, завершенных к настоящему времени, оценивающих эффективность различных лечебных протоколов, к сожалению, имеют небольшую выборку пациентов, гетерогенные критерии включения и конечные точки, что затрудняет их сравнительный анализ и последующую систематизацию.

Диетотерапия и модификация образа жизни

Согласно современным рекомендациям диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с НАЖБП. Во многих исследованиях доказана способность гипокалорийной диеты и физических упражнений уменьшать выраженность стеатоза и процессов некровоспаления при НАЖБП [1].

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением снижение массы тела на 7–10% является облигатным условием для клинически значимого регресса некровоспалительных изменений в печени. Предпочтительно снижение калоража пищи на 500–1000 ккал для достижения динамики снижения веса в 0,5–1 кг/нед [12]. Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский тип питания: потребление большого количества фруктов (с учетом их калорийности), овощей, рыбы, ограничение потребления жирного «красного» мяса. Учитывая негативную роль фруктозы и насыщенных жиров рекомендуется ограничение их потребления у пациентов с НАЖБП [13].

Пациентам с НАЖБП необходимо увеличение физической активности. Показаны умеренные аэробные нагрузки длительностью 150–200 минут в неделю (ходьба в среднем темпе, плавание, езда на велосипеде). Регулярная физическая активность позволяет добиться редукции висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, а также уменьшения инсулинорезистентности [14, 15]. Помимо аэробных, силовые тренировки также успешно позволяют добиться регресса массы тела и улучшения гистологической картины печени [15, 16].

Наилучший эффект при терапии НАЖБП достигается при комбинировании гипокалорийной диеты с физическими упражнениями. Согласно результатам небольшого рандомизированного исследования, включившего в себя 31 пациента с НАСГ, при соблюдении в течение 4 недель гипокалорийной диеты, систематических аэробных физических упражнениях (тренировки 3 раза в неделю, длительностью 45–60 минут каждая) у пациентов через год было выявлено значительное улучшение гистологической картины, а также снижение степени висцерального ожирения (на 12%), уменьшение уровня триглицеридов в печени (на 21%) и свободных жирных кислот в плазме крови [17].

Актуальность включения в диетотерапию пациентов с НАЖБП омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) остается дискутабельной. На сегодняшний день еще не проведено проспективных работ в этом направлении, однако метаанализ 9 ретроспективных исследований (335 пациентов) показал, что добавление в рацион омега-3 ПНЖК способствует регрессии стеатоза печени, хотя гистологически подтвержденных данных к настоящему моменту получено не было [18]. Тем не менее, в другом метаанализе, включившем 11 РКИ (39 044 пациента), было продемонстрировано, что включение омега-3 ПНЖК в рацион приводит к снижению общей смертности, в том числе и от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [19]. Таким образом, в условиях отсутствия идеальной терапии включение в рацион омега-3 ПНЖК представляется значимым в рамках диетотерапии пациентов с НАЖБП.

В крупных ретроспективных исследованиях было показано, что регулярное употребление кофе ведет к снижению риска развития фиброза печени у лиц с алкогольной болезнью печени и хроническим гепатитом С [20, 21]. Недавнее проспективное кросс-секционное исследование свидетельствует об аналогичном положительном эффекте у пациентов с НАЖБП [22]. Более того, в последнем метаанализе было показано, что риск развития НАЖБП значительно ниже у лиц, регулярно употребляющих кофе (ОШ 0,71; 95% ДИ, 0,60–0,85) [23]. При употреблении других кофеинсодержащих продуктов и декофеинизированного кофе подобных закономерностей обнаружено не было.

Фармакотерапия

В настоящее время ни один из исследованных при НАЖБП лекарственных препаратов не показал достаточной эффективности и/или безопасности, что объясняет отсутствие каких-либо лекарственных средств в международных рекомендациях. Применяемые на сегодняшний день препараты в рамках терапии НАЖБП чаще всего назначаются с целью снижения массы тела, редукции инсулинорезистентности и уменьшения степени повреждения печени.

Согласно рекомендациям Европей­ской ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO), фармакотерапия должна назначаться пациентам с НАСГ, особенно лицам с выраженным фиброзом печени (≥ F2). Пациентам с менее выраженной формой НАЖБП, однако с наличием маркеров, способствующих прогрессии заболевания (сахарный диабет, метаболический синдром, устойчивое повышение АЛТ), также может потребоваться назначение фармакотерапии [12].

Препараты, снижающие массу тела

Препараты с антиоксидантной активностью

Одним из звеньев патогенеза НАЖБП является оксидативный стресс и перекисное окисление липидов. В связи с этим логичным представляется назначение пациентам препаратов с антиоксидантной активностью. Наиболее изученными в рамках терапии НАЖБП являются витамины Е и С.

Однако проведенные к настоящему времени РКИ в этом направлении продемонстрировали достаточно гетерогенные результаты. Терапия витамином Е (800–1000 мг/сутки) приводит к положительной динамике печеночных трансаминаз, однако совершенно не влияет на гистологическую картину [26]. В небольших пилотных исследованиях была показана эффективность комбинированной терапии витамином Е и витамином С в регрессе фиброза печени. Однако крупное РКИ не продемонстрировало регресса фиброза печени, несмотря на достигнутое улучшение гистологической картины: снижение стеатоза, регрессии баллонной дегенерации гепатоцитов и признаков воспаления по сравнению с группой плацебо [27]. Однако следует отметить, что длительное применение витамина Е в высоких терапевтических дозах сопряжено с повышением риска развития геморрагического инсульта, рака простаты и общей летальности в популяции [28–30]. По мнению ряда специалистов, с учетом риска развития потенциальных побочных эффектов не целесообразно широкое назначение витамина Е пациентам с НАЖБП.

Препараты, направленные на коррекцию инсулинорезистентности

Прямая взаимосвязь между гипер­инсулинемией и развитием НАЖБП обуславливает целесообразность использования ряда гипогликемических средств, влияющих на инсулинорезистентность: бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (пиоглитазон). Все вышеперечисленные классы препаратов в ряде клинических исследований оправдали свое назначение в комплексной терапии НАЖБП. Однако, безусловно, каждая группа лекарственных средств имеет как свои положительные, так и отрицательные стороны.

В пилотных исследованиях было показано, что метформин снижает инсулинорезистентность, выраженность стеатоза печени и гепатомегалию у пациентов с НАЖБП. Однако отдаленные результаты терапии метформином при НАСГ оказались неудовлетворительными в отношении воспалительных и фибротических изменений в печени и в настоящее время применение этого препарата в рамках лечения НАЖБП не рассматривается [31, 32]. Тем не менее применение этого препарата оправдано у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, который в 50% случаев выявляется у пациентов с НАЖБП. Более того, в метаанализе было показано, что применение метформина у пациентов с СД ассоциировано со статистически значимой регрессией риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ОШ 0,38; 95% ДИ: 24–0,59, p 40 кг/м2). В рамках лечения НАЖБП применение бариатрических хирургических вмешательств положительно влияет на морфоструктурные компоненты заболевания, приводя к регрессу гистологических признаков НАСГ у 85% пациентов и фиброза печени у 34% [68].

Трансплантация печени

Согласно прогнозам, к 2020 г. НАЖБП будет занимать первое место в структуре причинных факторов развития цирроза печени, опередив вирусный гепатит С и алкогольную болезнь печени [69]. Соответственно, эти лица будут кандидатами для проведения трансплантации печени. С учетом коморбидного фона у пациентов с НАЖБП уровень смертности в первый месяц после операции значительно превышает данный показатель при циррозах печени другой этиологии. Более того, у лиц с циррозом печени в исходе НАЖБП отмечается повышенный риск других осложнений трансплантации печени, таких как сепсис, отторжение трансплантата и развитие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы [70].

В 2014 г. был проведен большой систематический обзор и метаанализ результатов и исходов трансплантации печени при НАСГ, в котором было продемонстрировано, что у пациентов с НАСГ достаточно высокий риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,01–2,70; p = 0,05) и сепсиса (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,17–2,50; p = 0,006). Напротив, риск отторжения трансплантата у таких пациентов по сравнению с группой пациентов без НАСГ минимален (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,05–0,89; p = 0,03) [71]. Следует отметить, что на приживаемость трансплантата влияет степень стеатоза печени донора. Установлено, что степень стеатоза должна составлять

ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Источник

Лечение заболеваний внутренних органов
Adblock
detector