Авелумаб при раке почки

Авелумаб при раке почки

Тимофеев Илья Валерьевич
Бюро по изучению рака почки,
Российское общество клинической онкологии,
Москва

Почечно-клеточный рак (ПКР) наравне с меланомой традиционно считается моделью для изучения новых подходов иммунотерапии. Еще в 2000-х годах предполагалось, что комбинация двух иммунных препаратов – в то время цитокинов – позволит увеличить общую эффективность лечения [1]. В исследованиях предпринимались неоднократные попытки сочетать интерферон и интерлейкин-2 в различных режимах, однако результаты зачастую оказывались настолько противоречивыми, что монотерапия цитокинами так и осталась стандартом того времени [2]. Вторым направлением было изучение комбинаций цитокинов, колониестимулирующих факторов с вакцинами, что тоже не привело к значимому результату.

Спустя десятилетие иммунотерапия сделала новый виток: появились ингибиторы контрольных точек, блокирующие рецепторы-супрессоры или их лиганды на лимфоцитах и опухолевых клетках. Вместе с тем, появились надежды на комбинации нескольких ингибиторов контрольных точек.

Рак почки стимулирует и подавляет иммунную систему

Известно, что ПКР является иммуногенной опухолью. С одной стороны, опухолеассоциированные антигены, находящиеся на клетках рака почки, активируют специфический иммунитет [3]. С другой стороны, система регуляторных механизмов приводит к иммуносупрессии и дезактивации развивающегося противоопухолевого ответа [4]. Ранее было показано, что присутствие иммунных контрольных точек обуславливает агрессивный фенотип ПКР. В частности, экспрессия рецепторов PD-1 и CTLA-4 на клетках, как первичной опухоли почки, так и метастазов, приводит к худшим показателям общей выживаемости больных метастатическим ПКР 7. Также были описаны два агрессивных фенотипа, связанных с лимфоцитами: CD8+PD-1+Tim-3+Lag-3+ и CD25+CD127-Foxp3+/Helios+GITR+ [8]. Примечательно, что чем больше контрольных точек задействовано, тем агрессивнее течение болезни. Еще в 2009 году Blackburn с соавторами показали, что в отсутствие иммуносупрессорных молекул лимфоцит продуцирует большие количества интерферона-гамма и фактора некроза опухоли, являющиеся показателями активности иммунной клетки [9]. При включении двух контрольных точек активность лимфоцита снижается в 2 раза по сравнению с одной и в 3 раза по сравнению с лимфоцитом без инициированных контрольных точек (рисунок 1). Различия в продукции интерферона лимфоцитом между двумя и тремя активными контрольными точками уже достоверно не определяются. Следовательно, можно предположить, что блокада двух контрольных точек является принципиально значимой для активации иммунной системы.

Рисунок 1. Снижение активности лимфоцита при активации ингибирующих молекул (количество от 0 до 4).
Blackburn et al. Nature Immunology 2009 (адаптировано).

Успех иммунотерапии был предопределен в 2015 году

Пять лет назад были опубликованы первые результаты рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 025, в котором изучался ниволумаб [10]. Ниволумаб является моноклональным антителом, действующим на рецептор PD-1. Связывая этот рецептор, ниволумаб приводит к активации лимфоцитов, которые находят опухолевые клетки и поражают их.

В исследовании CheckMate 025 принял участие 821 пациент с метастатическим ПКР и прогрессированием заболевания на первой или второй линии терапии антиангиогенными препаратами. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг, внутривенно, каждые 2 недели), а вторая – эверолимус (10 мг внутрь ежедневно).

Основным критерием эффективности была общая выживаемость. Помимо этого проводили оценку объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и безопасности применения препарата.

Читайте также:  Гречка при болезни почек

На GU ASCO в 2020 году авторы продемонстрировали окончательные результаты исследования CheckMate 025. Впервые у пациентов с метастатическим ПКР, получавших ингибитор контрольных точек, была проанализирована долгожданная 5-летняя общая выживаемость, которая составила 26%, а ее медиана – 25,8 месяца [11]. Такие показатели, в 2-3 раза превышающие как российские, так и американские результаты, несомненно, впечатляют. Так, в российском исследовании RENSUR5 5-летняя общая выживаемость составила 8,2% (медиана 11 месяцев) [12], а в американской базе SEER – 12% (рисунок 2) [13]. Следует отметить, как в RENSUR5, так и в SEER анализировались пациенты с впервые выявленным распространенным ПКР, в то время как в CheckMate 025 включались пациенты с прогрессированием болезни на стандартной терапии, и даже в этой ситуации результат был лучше.

Рисунок 2. Непрямое сравнение показателей 5-летней выживаемости в российском исследовании RENSUR5,
американской базе данных SEER и исследовании CheckMate 025 (указаны годы включения пациентов).

Частота объективных ответов также была удовлетворительной – 23%. В случае развития ответа на лечение медиана продолжительности ответа составила 18,2 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования была 4,2 месяца.

Нежелательные явления 3-4 степени были зарегистрированы у 19% больных, получавших ниволумаб [10]. За 5 лет частота этих нежелательных явлений увеличилась лишь до 21%, что теоретически свидетельствует об отсутствии долгосрочной токсичности. Из всех нежелательных явлений 3-4 степени у больных из группы ниволумаба чаще всего была усталость (2%). Среди других нежелательных явлений у больных, получавших ниволумаб, были отмечены кашель, тошнота, сыпь, одышка, диарея, запор, снижение аппетита, боли в спине и суставах. С течением времени кардинальных изменений различных видов токсичности также не наблюдалось.

Следовательно, ниволумаб в монотерапии оказался в 5 раз более эффективной терапевтической опцией при токсичности меньшей, чем у таргетных препаратов. Первые результаты этого исследования послужили основанием для разработки комбинации для использования в первой линии терапии.

Настоящее. Двойная иммунотерапия в первой линии

Логичным было после успеха иммунотерапии у пациентов с прогрессированием болезни на традиционных таргетных препаратах изучить эффективность нового метода в первой линии терапии. Более того, целесообразным представлялось использование комбинации ингибиторов, блокирующих две контрольные точки – PD-1 и CTLA-4. Поскольку первая линия терапии вносит максимальный вклад в общую выживаемость пациентов с метастатическим ПКР, и зная, что есть достоверное влияние на продолжительность жизни во второй линии, можно было предположить, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом существенно улучшат общий результат лечения впервые выявленного метастатического рака почки. Наконец, предположим, что если у пациента появились метастазы, то опухолевые клетки ускользнули от иммунного надзора и, следовательно, нужно оказать незамедлительное воздействие на иммунную систему в первой же линии терапии.

В регистрационном рандомизированном исследовании 3 фазы CheckMate 214 [14] не получавшие ранее терапию по поводу светлоклеточного метастатического ПКР пациенты были рандомизированы в группу ниволумаба в комбинации с ипилимумабом (N=550) или в группу сунитиниба, выбранного в качестве препарата сравнения (N=546). Исследование было спланировано так, чтобы оценить эффективность терапии в группе промежуточного и плохого прогноза согласно критериям IMDC. Ниволумаб использовался в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг каждые 3 недели в количестве 4 доз, далее продолжалась терапия ниволумабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Сунитиниб пациенты получали в стандартном режиме 4/2 в дозе 50 мг. Первичными конечными точками в исследовании были общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и частота объективных ответов в группе пациентов с промежуточным и плохим прогнозом.

Читайте также:  Недостаток энергии в почках

Статья предоставлена компанией BMS. Публикуется в редакции авторов.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник

Новая схема лечения способна почти вдвое увеличивать продолжительность жизни больных раком почек

Схема лечения рака почек «Avelumab Plus Axitinib», недавно одобренная FDA может увеличивать продолжительность жизни больных с этим заболеванием почти в два раза.

14 мая 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение Авелумаба (Bavencio®, EMD Serono, Inc.) в комбинации с Акситинибом как метод первого выбора в лечении пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (раком почки — RCC).

Что представляют собой препараты из новой схемы

Авелумаб — цельное моноклональное антитело изотипа IgG1, которое связывается с запрограммированным лигандом смерти 1 (PD-L1) и блокирует его связывание с рецепторами программируемой гибели клеток 1 (PD-1).

Образование комплекса рецептор PD-1 /лиганд PD-L1 приводит к ингибированию T-клеток класса (CD8 +) и к подавлению иммунной реакции.

Иммунотерапия направлена ​​на прекращение этого подавления путем блокирования создания пар лигандов/рецепторов. В случае авелумаба образование пар PD-1/PDL1 блокируется, и иммунный ответ Т-клеток повышается.

Таким образом, Авелумаб относится к группе ингибиторов контрольных точек — препаратов, восстанавливающих противоопухолевый иммунитет.

Акситиниб — тоже довольно новый препарат, основной механизм действия которого связан с рецептором 1-3 сосудистого эндотелиального фактора роста, воздействуя на который, препарат подавляет ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов опухолями).

Было также высказано предположение, что это не единственный механизм лекарственного воздействия у Акситиниба.

Также он может связываться со слитым белком BCR-ABL, специфически ингибируя устойчивую к лекарственным средствам мутантную изоформу T315I.

Как проходило исследование

Одобрение было основано на исследовании «JAVELIN Renal 101 (NCT02684006)» —рандомизированном, многоцентровом, открытом исследовании авелумаба и акситиниба у 886 пациентов с нелеченым прогрессирующим раком почек.

Пациенты были разделены на две группы. Первая получала внутривенные инфузии Авелумаба по 10 мг/кг каждые 2 недели в сочетании с пероральным приемом акситиниба по 5 мг два раза в день.

Пациенты второй группы были пролечены Сунитинибом (устоявшийся препарат первого выбора) в дозах по 50 мг один раз в день перорально в течение 4 недель с последующим перерывом на 2 недели до радиографического прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Основными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), оцененная с помощью слепого независимого центрального обзора с использованием RECIST v1.1, и общая выживаемость (OS) у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями.

Результаты исследования

Статистически значимое улучшение PFS было продемонстрировано у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями. Статистически значимое улучшение PFS в общей популяции также было продемонстрировано при промежуточном анализе.

Медиана PFS в общей популяции составила 13,8 мес для пациентов, получавших авелумаб плюс акситиниб, и 8,4 мес для пациентов, получавших сунитиниб. При средней общей выживаемости в группе авелумаба течение 19 месяцев против 9,6 месяцев в группе синитиниба.

Наиболее частыми побочными реакциями авелумаба в комбинации с акситинибом у ≥ 20% пациентов с ПКР были:

Гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 9% пациентов и приводила к постоянной отмене Авелумаба или Акситиниба у 7%. Основные побочные явления со стороны сердца имели место у 7% пациентов, получавших комбинацию.

Читайте также:  Лекарства растительного происхождения при аденоме простаты

Рекомендуемая доза Авелумаба для пациентов с прогрессирующим ПКР определена в 800 мг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели в комбинации с 5 мг Акситиниба перорально два раза в день.

Перспективы использования

Новая схема предоставляет возможность по более длительному контролю прогрессирующего рака почек. Что в свою очередь способно обеспечить пациенту даже с устойчивой формой этого онкологического заболевания дополнительные 8-9 месяцев жизни. При этом для пациентов с более чувствительными к новой схеме лечения опухолями можно добиться остановки прогрессирования заболевания более чем на год!

Источник

Авелумаб при раке почки

Эффективность терапии авелумабом (MSB0010718C) у больных метастатической карциномой Меркеля с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии (результаты рандомизированного исследования 2 фазы JAVELIN Merkel 200)

Карцинома Меркеля (КМ) – это редкий нейроэндокринный рак кожи, характеризующийся как агрессивным течением, так и высокой частотой рецидивирования и метастазирования. К сожалению, на сегодняшний день возможности терапии больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после 1 линии химиотерапии крайне ограничены. Известно, что при данном заболевании часто наблюдается повышенная экспрессия PD-L1. Авелумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное анти-PD-L1 IgG1 антитело, эффективность которого была показана при различных видах злокачественных новообразований. Более того, терапия авелумабом обладала приемлемым профилем безопасности. Целью проведения данного клинического исследования 2 фазы (NCT02155647) явилось оценить, насколько монотерапия авелумабом может быть эффективной у больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии. Все участники исследования получали авелумаб в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отказа пациента от участия в исследовании. Эффект оценивался каждые 6 недель. Основным критерием эффективности была частота объективного ответа (ЧОО). Помимо этого оценивались длительность ответа и показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП). На момент среза данных (20 ноября 2015 г.) в исследование было включено 88 больных метастатической КМ. Медиана возраста составила 72,5 (33-88 лет). У 55,7% пациентов общесоматический статус по шкале ECOG был 0, у 44,3% – 1. У 65,9% была проведена 1 линия терапии по поводу метастатического процесса, у 34,1% – более 1. У 18/61 (29,5%) больных, получивших лечение ≥24 недель, ЧОО составила 29,5% (95% ДИ: 18,5-42,6). У 6 (9,8%) был полный ответ, у 12 (19,7%) – частичный ответ и у 7 (11,5%) – стабилизация заболевания. На момент среза данных у 15/18 (83,3%) участников исследования ответ сохранялся. Длительность ответа составила 2,8-14,6+ мес. (медиана не достигнута). У 14/18 больных ответ на лечение был выявлен к 7 неделе терапии. Медиана ВБП составила 2,6 мес. (95% ДИ: 1,4-4,2). Показатель 6-месячной ВБП составил 36% (95% ДИ: 23-49). Нежелательные явления, обусловленные проводимым лечением, были выявлены у 59 (67,0%) больных. Среди них чаще всего (≥10%) встречались утомляемость (21,6%) и реакции, связанные с введением препарата (13,6%). У 3 (3,4%) больных были выявлены нежелательные явления 3 степени.

Таким образом, терапия авелумабом обладала приемлемым профилем безопасности и была эффективной в лечении больных метастатической КМ с прогрессированием заболевания после проведения химиотерапии. Необходимо проведение дополнительных исследований с целью подтверждения полученных результатов.

Источник: Kaufman H, Russell J, Hamid O, et al. 2016 ASCO Annual Meeting. Abstract number 9508.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник

Оцените статью
Лечение заболеваний внутренних органов
Adblock
detector